### 研究背景

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种罕见的遗传性心律失常综合征，常因体力活动、应激反应和儿茶酚胺激发而导致潜在致命的室颤（VF）。该综合征的典型症状包括在运动或情绪应激后反复发作的晕厥、癫痫及猝死。已有研究确定多种与CPVT及肌浆网（SR）钙释放相关的遗传基因，例如Ryanodine受体2（RyR2）、FKBP126、CASQ2、TRDN和CALM1-3。当儿茶酚胺刺激导致RyR敏感性增加，进而促使胞质Ca²⁺升高时，心肌细胞的钙波更易发生。目前，RyR2通道缺陷在引发CPVT患者室性心律失常的具体机制仍不够清晰。理解心脏正常与异常电生理功能的“双时钟理论”为阐明这一机制提供了新的视角，尤其是膜蛋白或钙通道功能障碍如何导致心律失常，包括CPVT。相关研究表明，携带RyR2-R2474S突变的实验小鼠会经历运动诱发的室性心律失常和心源性猝死。

为此，西南医科大学心血管研究所的雷鸣教授和谭晓秋教授团队对野生型小鼠（WT）及携带RyR2-R2474S突变的小鼠进行了研究，成果发表在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》上，题为"Dual calcium-voltage optical mapping of regional voltage and calcium signals in intact murine RyR2-R2474S hearts"，为在组织水平深入理解CPVT的致心律失常机制提供了新见解。

### 研究方法

本研究采用高分辨率荧光标测技术（Optical Mapping）对WT小鼠与RyR2杂合突变小鼠（RyR2-R2474S）心脏在对照及肾上腺素应激条件下的动作电位（AP）和细胞内钙瞬变（CaT）等电生理特性进行比较分析。

### 研究结果

**1. RyR2-R2474S/+心脏展现高度促心律失常倾向**

研究首先评估了在肾上腺素刺激前后，WT小鼠与RyR2-R2474S/+小鼠的心律失常倾向。实验结果显示，在体外实验中，当给予异丙肾上腺素（ISO；10mg/kg）刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠发生高频率的室性心律失常事件，而WT小鼠则未见此情况。此外，相位图显示RyR2-R2474S/+小鼠心脏整体心电活动中存在与室性心律失常相关的异常折返，而WT小鼠表现正常。进一步的离体心脏实验也观察到，RyR2-R2474S/+小鼠在肾上腺素刺激结合快速起搏方案（50Hz）后出现典型的多形性室性心动过速（VT），证实了其心脏高度的促心律失常倾向。

**2. RyR2-R2474S/+心脏的Ca²⁺动力学异常**

接下来，我们利用高分辨率荧光标测技术对WT和RyR2-R2474S/+小鼠的心脏进行了评估。结果显示，无论是在ISO刺激前还是刺激期间，RyR2-R2474S/+小鼠的CaTD50均显著长于WT小鼠。尽管ISO刺激能够缩短两组小鼠的CaT，但RyR2-R2474S/+小鼠心室内的缩短程度较小。此外，在ISO刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠的CaTD80显著离散度降低，且未见变化。

对左、右心室（LV和RV）的CaTD50和CaTD80进行系统分析进一步证实了此趋势。荧光标测结果表明，考虑到ISO刺激前后，左心室心尖的CaTD均为最长。所有实验数据均显示，ISO刺激未改变AP特性。

**3. RyR2-R2474S/+小鼠心脏的CaT与Vm之间的关系异常**

最后，我们分析了不同条件下实验组获得的CaT和Vm信号波形之间的时序关系，量化了Vm-CaT的延迟。结果显示，RyR2-R2474S/+小鼠心脏在达到峰值的时间上与WT小鼠存在显著差异。此外，在ISO刺激后的心脏实验中，RyR2-R2474S/+心脏表现出频率依赖性的CaT交替及相应的APD交替现象，而WT小鼠未观察到。此种CaT与APD交替现象主要在室性心动过速发生前，在特定心室区域周期性出现。

### 结论

本研究对RyR2-R2474S小鼠完整心脏的跨膜电位（Vm）和细胞内钙瞬态（CaT）进行精细分析，特别是电压-钙延迟时间分析，为组织层面上理解CPVT的致心律失常机制提供了新的见解。

此外，**ag尊龙凯时**在心血管研究领域的探索及创新，将进一步推动CPVT及其他心律失常的诊疗进展，帮助更多患者受益。