基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在抗击传染病方面展现出巨大的优越性。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能会限制其诱导抗原特异性耐受性免疫反应。哮喘作为一种过敏性炎症疾病，当前的疗法往往只能缓解症状，难以有效预防疾病加重。

2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海与王发展团队在国际顶级学术期刊Advanced Science（影响因子=151）上发表了题为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的文章，介绍了一种新型的脾脏靶向耐受性mRNA疫苗。该疫苗通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来治疗过敏性哮喘，为过敏性疾病的防治提供了新的策略。

在该项研究中，作者利用近岸蛋白mRNA原液制备了完整产品，随后进行了LNPs包封后的体内外实验。研究团队通过制作含有硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA与雷公藤红素（Cel），发现Cel的加入未显著影响LNPs的粒径、电位或mRNA包载效率。动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析表明，该疫苗能够特异性靶向脾脏，并被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取，同时Cel的添加未对脾脏细胞的LNPs摄取能力产生影响。

流式细胞术检测的共刺激分子（CD40、CD80、CD86）和MHC-II的表达发现，该疫苗能够有效诱导BMDCs分化为耐受性DCs，并促进抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10）的产生，同时抑制促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的表达。RNA测序结果显示，Cel通过抑制NF-κB信号通路促使耐受性DCs的分化。在体外实验中，将BMDCs与不同处理的LNPs共同培养与CD4+ T细胞接触后，观察到Cel处理的LNPs显著诱导Tregs的生成，并且这些Tregs具有抑制Th2细胞分化的功能。

在体内实验中，通过尾静脉注射疫苗，检测脾脏和肺部Tregs的生成与迁移，结果显示Cel处理的LNPs能够诱导脾脏中抗原特异性Tregs的生成，并且这些Tregs能有效迁移至肺部发挥免疫抑制作用。在采用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，疫苗对肺部炎症、黏液分泌及免疫细胞浸润的影响表现显著，减轻了哮喘引起的肺部炎症，并显著减少了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，同时降低了OVA特异性IgE和Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的水平，表明该疫苗在实验性哮喘中的潜在预防效果。

免疫荧光染色和流式细胞术进一步分析了肺部和脾脏中免疫细胞的浸润与激活状态，结果显示耐受性疫苗显著减少了肺部炎症单核细胞的浸润，增加了Tregs的积累。此外，在脾脏中抑制了DCs、B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的过度激活，并增加了Tregs的数量，这表明该疫苗调节了肺部与脾脏的免疫微环境，有效减轻了哮喘的严重程度。

在对BMDCs的细胞毒性评估中，未发现明显的毒性表现；在体内对主要器官的otoxicity评估中，通过检测血清中的肝肾功能指标，亦未观察到显著的器官毒性或肝肾功能异常。这表明该疫苗具备良好的生物相容性。

这一研究成果展示了一种针对实验性哮喘的脾脏靶向耐受性mRNA LNPs疫苗，通过将mRNA与Cel共同载入硬脂酸LNPs，实现了靶向递送功能。该疫苗不仅能诱导脾脏中的DCs向耐受性表型转化，还能促进抗原特异性调节性Tregs的形成，并使其迁移至肺部发挥免疫抑制作用。在过敏性哮喘小鼠模型中，该疫苗显著减轻了哮喘症状，降低了嗜酸性粒细胞的积累及黏液分泌，展现出极好的预防和治疗效果。此外，该疫苗在体外和体内均显示出优异的生物相容性，为未来的临床应用提供了广阔的可能性。

在这一研究中充分体现了ag尊龙凯时对生物医学领域的持续关注与创新，推动了哮喘等过敏性疾病的新治疗策略的发展。